Ulrich Mahlknecht, leitet eine Nachwuchsforschungsgruppe der Deutschen Forschungsgemeinschaft an der Universität Frankfurt. Medizinstudium an der Universität Tübingen, Studium der molekularen Medizin an der State University of New York. Wissenschaftliche Ausbildung bei Prof. Dr. Günther Dannecker und Prof. Dr. Dietrich Niethammer an der Universitäts-Kinderklinik Tübingen in Immunologie sowie bei Prof. Dr. Richard Bucala in Molekularbiologie und Prof. Dr. Eric Verdin in molekularer Virologie in New York. Klinische Ausbildung in Innerer Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie/Onkologie bei Prof. Dr. Roland Mertelsmann in Freiburg und bei Prof. Dr. Dieter Hoelzer in Frankfurt.

Zusammenfassung

Während der HIV-Infektion wird Zelltod infolge Apoptose (sog. "programmierter Zelltod") sowohl in infizierten, als auch in nichtinfizierten CD4+ T-Zellen induziert. Hinweise auf einen direkten Abtötungsmechanismus HIV-infizierter CD4+ T-Zellen konnten wir in vitro durch Konstruktion eines HIV-Klons gewinnen, welcher das grün fluoreszierende Protein GFP exprimiert. Die Expression des fluoreszierenden Farbstoffs GFP in infizierten Zellen ermöglichte uns die einfache Abgrenzung infizierter von nichtinfizierten Zellen. Dabei konnten wir beobachten, daß sich innerhalb der CD4+ T-Zellpopulation in der Anwesenheit Antigenpräsentierender Zellen (z.B. Makrophagen) Apoptose nahezu ausschließlich auf nichtinfizierte Zellen beschränkt, während Apoptose unter HIV-1 infizierten, schwach CD4+ T-Zellen kaum nachweisbar war. Die Zugabe von Makrophagen zur HIV-1-infizierten Zellkultur vermochte also die Apoptose von schwach CD4+ T-Zellen erheblich zu vermindern.

Makrophagen exprimieren als Folge der HIV-Infektion an der Zelloberfläche vermehrt TNFa, welches die Apoptose CD8+ T-Zellen vermittelt. Interessanterweise führte die Zugabe neutralisierender anti-TNFa-Antikörper in unserem Versuchsansatz zur Zunahme der Apoptose HIV-1-infizierter CD4+ T-Zellen. Entsprechend hatte die Aktivierung über TNFa einen gegenteiligen Effekt. Dieser Effekt - so konnten wir zeigen - hing von der Anwesenheit des HIV-1-Proteins Nef ab.

Nähere Details für Interessierte:

Aus der Literatur ist bekannt, daß das HIV-1-Protein Nef in der Wirtszelle zu einer Reihe voneinander unabhängiger Effekte führt, die allesamt dazu dienen, die Virusreplikation möglichst effektiv zu machen und das Überleben des Virus zu sichern. Hierzu gehören die Verminderung der Expression von CD4 und des MHC-I-Komplexes an der Zelloberfläche, was infizierte Zellen vor der Ab-tötung durch zytotoxische T-Zellen schützen dürfte sowie eine Verstärkung der Infektiosität des Virus und eine hieraus resultierende T-Zell-Aktivierung bzw. -Inaktivierung. Entsprechend konnte an mit Nefdefizientem SIV (simian immunodeficiency virus) infizierten Affen gezeigt werden, daß die Virustiter hier sehr niedrig oder gar unmeßbar waren und daß sich keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Erkrankung nachweisen ließen. Ähnliche Beobachtungen konnten auch an Langzeitüberlebenden HIV-Patienten gemacht werden, die mit einem Virusstamm infiziert waren, welcher Nef nicht exprimierte.

Zusammenfassend zeigt unsere Studie, daß es in Abhängigkeit von der Expression des HIV-Proteins Nef und einer über die Makrophagenoberfläche vermittelten Aktivierung durch TNF eine Population produktiv HIV-infizierter CD4+ T-Zellen gibt, welche Apoptoseresistent ist. Diese Apoptoseresistenz von T-Zellen ist möglicherweise für die Bildung und Aufrechterhaltung eines viralen Reservoirs in HIV-infizierten Individuen mitverantwortlich. Denkbar ist allerdings, daß nur ein Bruchteil der HIV-infizierten CD4+ T-Zellen mit Makrophagen in Wechselwirkung tritt und der Apoptoseschutz somit limitiert sein könnte. Ferner geht infizierten CD4+ T-Zellen, welche nicht direkt mit Makrophagen in Wechselwirkung treten, möglicherweise das Signal, welches über membrangebundenes TNF vermittelt wird, verloren. Diese Zellen würden dadurch für eine Nef-assoziierte Apoptoseinduktion empfänglicher.

Eine Verbesserung des Verständnisses der Mechanismen, welche dem Überleben infizierter CD4+ T-Zellen zugrunde liegt, stellt einen potentiellen Weg für neue therapeutische Ansätze dar, welche die Beseitigung von Virusreservoirs in HIV-infizierten Individuen zum Ziele hat.